Al comienzo de la película, se muestra una caricatura de Tomy y Daly, en la cual en un viaje al espacio Daly rompe el casco de Tomy y lo deja morir mientras retrasa a la Tierra, es elécto presidente, pero al ver que Tomy sigue vivo y con la intención de contar la verdad, Daly lanza "accidentalmente" misiles nucleares con tal de matar definitivamente a Tomy. de la nada Homer Simpson se levanta y llama a todos en la sala de cine(pues resulta que lo que se muestra primero era una película) unos crédulos, diciendo "en especial tú" refiriéndose al espectador, y dando inicio a la película.
Durante un concierto del grupo de punk rock Green Day en el lago Springfield, cuando intentan hablar sobre el medio ambiente son abucheados por todo Springfield, y al final todo el grupo muere cuando la polución erosiona la barca sobre la que están dando el concierto. Durante el funeral, Abraham Simpson tiene una visión profética en la cual predice el destino inminente de la ciudad, pero sólo Marge Simpson lo toma en serio. Lisa Simpson y un muchacho irlandés llamado Colin, de quien ella se ha enamorado, celebran un seminario con el que pretenden convencer a la ciudad de limpiar el lago.
Mientras tanto, Homer Simpson, tras retar a Bart a ir a Krusty Burger en patineta desnudo, y decepcionarlo al no admitir que fue su idea cuando fue arrestado por ello(ya que si confesaba la verdad tendría que ir a un curso de paternidad de una hora), adopta a un cerdo de un restaurante, mostrando más cariño por éste que por Bart, y éste mientras empieza a acercarse a Ned Flanders, quien se muestra más interesado en Bart que Homer, llevándolo a pescar. Homer almacena el excremento del cerdo en un silo que se desborda y su esposa, Marge, le obliga a deshacerse de los excrementos de forma segura. Sin embargo, Homer se distrae y vierte el silo en el lago, contaminándolo de nuevo. Momentos más tarde, una ardilla salta al lago y sufre una gran mutación. Cerca de allí, Ned Flanders y Bart Simpson descubren a la ardilla durante una excursión y la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA en inglés)(llamado en Latinoamérica "Escuadrón de Protección Ambiental" para que concuerde con las iniciales) lo captura.
Russ Cargill, jefe de la EPA, presenta cinco opciones para solucionar el problema de polución que sufre el lago Springfield al presidente Arnold Schwarzenegger, que escoge al azar la acción de recluir Springfield dentro de una cúpula gigantesca de cristal. Cuando la policía descubre el silo de Homer en el lago, una muchedumbre enfadada de ciudadanos se acerca a la casa de la familia Simpson, pero la familia se fuga por una dolina y escapa a Alaska.
Las grietas comienzan a aparecer en la cúpula y Cargill, no queriendo que las noticias de lo que ha hecho se extiendan, planifica destruir la ciudad de Springfield. En Alaska, la familia Simpson ve un anuncio para un nuevo Gran Cañón que va a ser ubicado sobre el sitio en el que se encuentra Springfield. Marge y los niños deciden ir y salvar la ciudad, pero Homer rechaza ayudar a la gente que trató de matarlos. La familia abandona a Homer pero son capturados por la EPA y los vuelven a colocar dentro de la cúpula. Después de una visita a una misteriosa chamán esquimal, Homer tiene una aparición y cree que él debe salvar a la ciudad con el fin de salvarse a sí mismo.
En el momento en que Homer llega a Springfield para hacerlo, un helicóptero baja una bomba suspendida en una cuerda por un agujero en la parte superior de la cúpula. Homer sube a la cima de la cúpula y desciende por la cuerda, bloqueando las posibilidades de escapatoria de los ciudadanos de Springfield. Homer coge la bomba y una motocicleta y, tras reunirse con Bart, suben con la motocicleta por la ladera de la cúpula y Bart lanza la bomba por el agujero en la parte superior de ésta unos segundos antes de la detonación. La explosión de la bomba destruye la cúpula. Los habitantes de la ciudad alaban a Homer, que monta a Marge sobre la motocicleta y conduce hacia la puesta del sol. Los ciudadanos comienzan la restauración de Springfield para que todo vuelva a la normalidad.
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